Janji dan Harga Terapi Seluler
Science

Janji dan Harga Terapi Seluler

[ad_1]

Pada tahun 2010, pasien pertama di Penn siap untuk dirawat: seorang pensiunan petugas koreksi berusia enam puluh lima tahun bernama Bill Ludwig, yang telah mendaftar dalam uji coba CAR-T yang dipimpin oleh June bersama dengan ahli onkologi David Porter. Ludwig menderita leukemia limfositik kronis yang resistan terhadap kemoterapi, di mana sel B ganas berkembang biak. Percobaan eksperimental sebelumnya, di National Institutes of Health, hampir membunuhnya, dan jumlah sel-B kankernya meningkat setiap hari. Beberapa sel T telah diekstraksi, dan, dalam sepuluh hari, sel-sel tersebut telah terinfeksi virus dan tumbuh tujuh ratus kali lipat — cukup untuk beberapa dosis.

Pada 3 Agustus, Ludwig diinfus dengan dosis pertama dari sel T yang dimodifikasi secara genetik. Dua infus lagi dan beberapa hari menunggu menyusul — dan kemudian dia jatuh sakit parah. Setiap sistem gagal dengan cepat — paru-paru, ginjal, jantung — di tengah demam yang menyiksa. Porter yakin bahwa Ludwig tertular infeksi yang tidak biasa, tetapi tidak ada bakteri atau virus yang dapat ditemukan. Dia menghabiskan minggu berikutnya di ICU

“Tapi kemudian, tiba-tiba, dia bangun,” kata June padaku. “Baru setelah itu kami memeriksa nodusnya, dan massa tumornya telah menghilang. Kami melakukan biopsi sumsum tulang pada hari ke dua puluh delapan dan tidak ada leukemia. Saya tidak percaya, jadi saya meminta mereka untuk melakukan biopsi lagi pada hari ke tiga puluh satu. Dan, sekali lagi, tidak ada leukemia. ”

Itu berminggu-minggu sebelum Porter dan June menyadari bahwa penyakit demam ini — di mana suhu inti tubuh Ludwig telah naik hingga seratus lima derajat (“Para perawat membuang termometer, mengira mereka telah rusak,” kenang June) —sebagai akibatnya sel T dan sel targetnya mengeluarkan faktor inflamasi kuat yang disebut sitokin. Ludwig pernah mengalami salah satu respons peradangan paling aktif yang pernah disaksikan. Faktanya, sel-sel yang diinfuskan itu menghancurkan kanker, mengiris membrannya, mengiris bagian dalamnya. Hampir sebulan setelah infusnya, Ludwig sembuh dari penyakitnya dan sembuh total. Sembilan tahun kemudian, Penn’s Patient No. 1 tetap hidup dan bebas kanker.

Tapi itu adalah Pasien No. 7, dirawat di Rumah Sakit Anak Philadelphia (memotong), yang mengubah riwayat terapi sel-T. Pada Mei 2010, seorang gadis berusia lima tahun bernama Emily Whitehead, dari Pennsylvania tengah, didiagnosis dengan leukemia limfoblastik akut (ALL). Di antara bentuk kanker yang paling cepat berkembang, leukemia ini menghasilkan sel B yang sangat belum matang, dan cenderung menyerang anak-anak. Perawatan untuk ALL termasuk di antara rejimen kemo paling intensif yang pernah dibuat: sebanyak tujuh atau delapan obat, diberikan dalam kombinasi, beberapa disuntikkan langsung ke tulang belakang. Meskipun kerusakan tambahan dari pengobatan ini bisa menakutkan, pengobatan itu menyembuhkan sekitar delapan puluh lima persen pasien anak-anak. Sayangnya, kanker Emily terbukti resisten terhadap pengobatan; dia kambuh dua kali, setelah dua periode remisi singkat. Dia terdaftar untuk transplantasi sumsum tulang — satu-satunya pilihan untuk disembuhkan — tetapi kondisinya sementara itu memburuk.

“Tidak, katamu kamu bawakan jus lemon! “

“Para dokter mengatakan kepada saya untuk tidak Google itu,” ibu Emily, Kari, mengenang, tentang mutasi spesifik yang dimiliki Emily. “Jadi, tentu saja, saya langsung melakukannya.” Dari anak-anak yang kambuh lebih awal, atau kambuh dua kali, hanya sedikit yang bertahan hidup. Emily tiba di memotong pada awal Maret 2012, dengan hampir setiap organ dipenuhi dengan sel-sel ganas. Dia diperiksa oleh ahli onkologi pediatrik, Stephan Grupp, dan kemudian terdaftar dalam uji klinis untuk terapi CAR-T.

“Kami bekerja melawan waktu,” kata June padaku. Beberapa ratus kaki dari tempat kami duduk adalah unit pembuatan sel — fasilitas tertutup berbentuk kubah dengan pintu baja tahan karat, ruang aseptik, dan inkubator — tempat sel T Emily dibawa masuk, terinfeksi virus, dan berkembang biak. Infus itu sendiri sebagian besar lancar: Emily menyedot pop es sementara Grupp meneteskan sel ke dalam pembuluh darahnya. Di malam hari, dia kembali bersama orang tuanya ke rumah bibinya, di dekatnya, di mana dia mendapat tumpangan dari ayahnya, Tom. Namun, pada malam kedua, dia jatuh — muntah dan demam yang mengkhawatirkan. Orangtuanya segera membawanya kembali ke rumah sakit, dan keadaan memburuk. Ginjalnya mulai mati. Dia keluar masuk kesadaran, hampir mengalami kegagalan sistem multi-organ.

“Tidak ada yang masuk akal,” kata Tom Whitehead padaku. Emily dipindahkan ke unit perawatan intensif anak (PICU), dipasang pada ventilator, dan mengalami koma. Orangtuanya dan Grupp berjaga sepanjang malam.

“Kami pikir dia akan mati,” kenang June. “Saya menulis email ke rektor di universitas, memberitahunya bahwa anak pertama dengan pengobatan akan segera meninggal. Saya takut persidangan selesai. Saya menyimpan email di kotak keluar saya, tetapi tidak pernah menekan tombol kirim. ”

Dokter di MEMOTONG dan di Penn bekerja semalaman untuk menentukan penyebab demam. Sekali lagi, mereka tidak menemukan bukti adanya infeksi; sebaliknya, mereka menemukan peningkatan kadar sitokin dalam darah. Secara khusus, tingkat sitokin yang dikenal sebagai IL-6 hampir seribu kali lebih tinggi dari biasanya. Ludwig baru saja selamat dari badai sitokinnya; Emily benar-benar badai.

Dengan nasib yang aneh, putri June sendiri mengidap penyakit artritis remaja, jadi dia tahu tentang obat untuk kondisi tersebut — yang baru saja disetujui oleh FDA — yang memblokir IL-6. Sebagai upaya terakhir, Grupp segera mengajukan permintaan ke apotek rumah sakit, meminta penggunaan obat baru di luar label. Obat diberikan, dan perawat menyuntik Emily dengan dosis di PICU.

Beberapa hari kemudian, pada ulang tahunnya yang ketujuh, dia bangun. “Boom,” kata June, melambaikan tangannya di udara. “Ledakan, ”Ulangnya. “Itu baru saja mencair. Kami melakukan biopsi sumsum tulang dua puluh tiga hari kemudian, dan dia sembuh total. “

“Saya belum pernah melihat pasien yang sakitnya sembuh secepat ini,” kata Grupp kepada saya.

Manajemen cekatan dari apa yang kemudian dikenal sebagai sindrom pelepasan sitokin — dan kesembuhan Emily yang mengejutkan — mungkin menyelamatkan bidang terapi CAR-T, dan membantu memberi energi pada terapi sel secara umum. Dia tetap dalam pengampunan hingga hari ini. Tidak ada kanker yang terdeteksi di sumsum atau di darahnya.

“Jika Emily telah meninggal,” kata June padaku, “kemungkinan seluruh persidangan akan ditutup,” dan mungkin tidak hanya pada MEMOTONG. (Rumah sakit lain juga menawarkan terapi CAR-T eksperimental.) Dia bertanya-tanya apakah, tanpa kesembuhannya, akan ada obat hidup.

Pada Agustus 2017, FDA menyetujui penggunaan sel T yang direkayasa untuk SEMUA yang tahan kemo atau kambuh pada anak-anak dan dewasa muda. Sebuah versi terapi yang dirintis oleh tim June dibawa ke pasar oleh Novartis dan dijual dengan nama dagang Kymriah, sebuah gema dari kata “chimera.”

Apakah memang penting bahwa sel T yang direkayasa — atau terapi gen atau virus dan mikroba yang dimodifikasi secara genetik — sekarang didefinisikan dan dipasarkan sebagai “obat”? Apakah ini lebih dari sekedar berdalih semantik? Sepanjang sejarah kedokteran, siswa telah membedakan antara sejarah obat-obatan dan sejarah prosedur, mirip dengan garis keturunan kerajaan yang terpisah. Dalam satu prosesi adalah penemu dan penyintesis berbagai antibiotik untuk infeksi, agen kemoterapi untuk kanker, kortikosteroid untuk lupus, dan sejenisnya. Yang lain adalah pelopor dari berbagai prosedur, dibuat dengan tangan oleh ahli bedah dan dokter eksperimental dan sering dinamai menurut penemunya: mastektomi Halsted, operasi Mohs, pancreatektomi Whipple. Prosedur menjadi hidup di tangan operator mereka yang mengutak-atik dan rewel, yang menghadapi tantangan yang tampaknya tidak dapat diatasi: transplanter sumsum tulang yang menghitung delapan puluh tiga kematian sebelum menguasai metode tersebut, ahli bedah yang memikirkan cara terbaik untuk mentransfer sepotong hati dari donor untuk pasien, ahli jantung yang belajar untuk menggerakkan kateter melalui jalan raya lengkung aorta begitu saja, melengkung tepat di persimpangan kanan untuk memotong katup stenotik.

Apa yang ditularkan — secara manual, individual, artisanal — ke generasi ahli bedah berikutnya adalah sebuah proses, bukan produk, keterampilan, bukan pil. Seorang peserta magang mempraktikkan prosedur itu berulang-ulang, seolah-olah mengambil pelajaran dalam alat musik yang sangat rumit; guru mencari ketajaman, tongkat yang datang dengan seratus kali percobaan. Seorang ahli bedah Emirat pernah menggambarkan keadaan kepada saya sebagai “dalam yarak,” mengacu pada momen ketika elang benar-benar siap berburu. Prosedur biasanya dibuat, dipelihara, dan disempurnakan di beberapa rumah sakit, dan menyebar saat para peserta magang memperoleh penguasaan, pindah ke tempat baru, dan menyebarkan pengetahuan mereka: lihat satu, lakukan satu, ajarkan satu.

Sebaliknya, obat adalah entitas yang tidak dipersonalisasi — mungkin diproduksi di New Jersey, dikemas di Phoenix, dicap dengan nama, dan diberikan oleh apotek tanpa nama di Fourteenth Street. Itu tertutup paten, tapi tidak pernah dalam yarak. Antibiotik atau antihistamin juga tidak membuat pasien berubah secara permanen. Tetapi pasien yang memasuki ruang operasi untuk mastektomi, atau diinfus dengan sel CAR-T, muncul berubah secara permanen, secara anatomis, fisiologis, atau genetik. Dan dia, di satu sisi, adalah kolaborator dalam pengobatan dan juga subjeknya.

“Bisa dibilang itu sangat tua karena pada usia tertentu ia berhenti menghitung.”

Kita tidak sepenuhnya tahu bagaimana mengatur, atau bahkan membuat konsep, obat-obatan generasi baru ini. Haruskah perubahan ireversibel tubuh diatur oleh aturan yang berbeda dari yang digunakan untuk obat-obatan konvensional? Haruskah itu dihargai melalui struktur alternatif? Jika sel Anda dimodifikasi secara genetik dan dimasukkan kembali ke dalam tubuh Anda, siapa yang harus kami katakan memiliki mereka? Setelah terapi seluler dibuat, dapatkah Anda menyimpannya sendiri — di freezer rumah Anda, jika Anda mau — untuk digunakan di masa mendatang? Sel T chimerized ekstra Emily Whitehead dibekukan di dalam tangki baja di rumah sakit Penn. Setiap freezer memiliki nama panggilan berdasarkan karakter “Simpsons”. Miliknya disebut Krusty the Clown.

Mungkin implikasi paling langsung dari kaburnya garis antara prosedur dan obat adalah teka-teki harga. Dosis tunggal Kymriah untuk ALL pediatrik dihargai $ 475.000; untuk Yescarta, terapi sel-T CD19 yang dirancang untuk jenis limfoma non-Hodgkin tertentu, jumlahnya $ 373.000. Harga ini menyaingi beberapa prosedur paling mahal dalam pengobatan Amerika. (Transplantasi ginjal dapat dihargai $ 415.000, transplantasi paru-paru sekitar $ 860.000.) Dan label harga ini tidak termasuk pengiriman perawatan pasca-terapi kepada pasien CAR-T, yang biasanya menderita komplikasi akibat infus. Rawat inap rumah sakit selanjutnya dan perawatan suportif dapat mendorong total biaya menjadi satu juta dolar atau lebih. Hanya menghitung tujuh puluh lima ratus pasien AS yang memenuhi indikasi FDA saat ini untuk Yescarta, perkiraan pengeluaran tahunan bisa mencapai tiga miliar dolar.

Lusinan laboratorium di seluruh dunia sekarang mengembangkan terapi CAR-T yang bekerja pada target berbeda dan kanker berbeda. Pada bulan Mei, sebuah penelitian multisenter menunjukkan tingkat respons yang mencolok untuk terapi CAR-T eksperimental yang ditujukan pada multiple myeloma yang kambuh. Laboratorium saya sendiri, di Kolumbia, sedang membuat sel T yang ditujukan untuk kasus kambuh leukemia mielogenous akut, yang tingkat kelangsungan hidupnya suram. Tim lain sedang menguji sel pembunuh alami chimerized terhadap glioblastoma dan limfoma tertentu. Jika jumlah pasien yang responsif terhadap terapi tersebut meningkat beberapa kali lipat — seiring bertambahnya indikasi klinis, dan seiring dengan berkembangnya terapi ini dari saluran terakhir ke garis depan dalam kelompok pasien tertentu — biayanya akan mengecilkan anggaran tahunan NIH dan dapat membangkrutkan kesehatan Amerika- sistem perawatan.

Di Persembahkan Oleh : Pengeluaran SGP